Química Medicinal
Química Medicinal é uma área de pesquisa que envolve a química, em especial a química orgânica, e a farmacologia. O seu objetivo, é o planejamento, avaliação e síntese de novos fármacos.
Teoria da utilização de substâncias químicas no tratamento de doenças e o início da química medicinal moderna
Na metade do século XIX até início do século XX, a expectativa da vida humana era em torno de 30-40 anos, já que, devido à falta de tratamento, contrair doenças como tuberculose, tétano, febre tifóide, lepra, gonorréia, sífilis, cólera, gripe, varíola e uma série de outras doenças, era como assinar a sua sentença de morte. Como exemplo, podemos mencionar a grande pandemia de gripe ocorrida em 1918-19, conhecida como febre ou gripe espanhola, que em todo mundo matou mais de 20 milhões de pessoas, um número muito superior ao número de vítimas da Primeira Guerra Mundial. Essa gripe, apesar de sua origem virótica, normalmente ocasionava a morte devido a uma infecção secundária, que era responsável por uma pneumonia bacteriana. Um grande passo dado no sentido de se combater às diversas doenças que afligem a raça humana foi dado pelo genial microbiologista judeu-alemão Paul Ehrlich (1854-1915). Esse pesquisador acreditava que uma determinada substância química poderia atuar como “o fármaco perfeito”, capaz de atuar eficientemente, seletivamente e sem efeitos colaterais em uma determinada doença, sendo o primeiro a utilizar o termo “bala mágica” (the magic bullet).
“Magic Bullet do inglês”, o fármaco perfeito, que seria uma substância química capaz de percorrer o corpo humano e atuar seletivamente no combate a uma determinada doença sem qualquer efeito colateral.
Basicamente, a história da quimioterapia moderna, a utilização de substâncias químicas no tratamento de doenças, teve o seu início em 1859, quando o biologista Francês Antoine Béchamp (1816-1908) sintetizou o composto denominado “Atoxil” a partir de anilina e ácido arsênico para tratar doenças de pele. Esse composto foi utilizado por Paul Ehrlich como ponto de partida para síntese de novos análogos do atoxil e, a partir de 1904, em colaboração com o químico alemão Alfred Bertheim (1879-1914) e o bacteriologista japonês Sahachiro Hata (1873-1938) sintetizou e avaliou diversos análogos do atoxil com o intuito de encontrar uma cura para a sífilis. A sífilis é uma doença sexualmente transmissível (DST), causada pela bactéria chamada Treponema pallidum e que era um sério problema de saúde mundial na época, comparado, por exemplo, com a AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) em nossos dias, sendo responsável pela morte de milhões de pessoas. O único tratamento dessa doença na época era à base de mercúrio, submetendo o paciente a um forno de aquecimento que respirava vapores de mercúrio. Esse tratamento era extremamente cruel e perigoso, já que muitos dos pacientes sucumbiam de desidratação, parada cardíaca e asfixia. Caso o paciente sobrevivesse ao forno, ele não escapava dos sintomas característicos de envenenamento por mercúrio, como anemia, perda de cabelo e dentes, depressão, baba incontrolável e isuficiência renal e hepática. Durante o período de tempo entre 1904 e 1909, mais de seiscentos análogos do atoxil foram preparados e avaliados e, em 1909, o composto de número 606 apresentou excelentes resultados in vivo. Após os teste clínicos, esse composto começou a ser produzido pela companhia alemã Hoeschst com o nome de “Salvarsan”.
A Era dos Antibióticos
Antibiótico, que pode ser definido como um microorganismo capaz de destruir outro, foi demonstrado pela primeira vez em 1877 pelo famoso cientista francês Louis Pasteur (1822-1895). No entanto, somente em 1928 o médico e bacteriologista escocês Alexander Fleming (1881-1955), que trabalhava na St. Mary´s Hospital Medicalfleming3 School da Universidade de Londres, fez uma descoberta que iria mudar a história da humanidade: a penicilina, substância produzida pelo fungo Penicilium, inaugurando assim uma nova era para a medicina, a era dos antibióticos. Em 1940, os pesquisadores Howard Florey (1898-1968) e Ernst Chain (1906-1979) da Universidade de Oxford isolaram e purificaram a penicilina comprovando não só as suas qualidades antibióticas em ratos infectados, como também a sua não-toxicidade. Em 1941, o primeiro teste clínico foi realizado e nessa época a estrutura química da penicilina ainda não era conhecida e, em 1943, as companhias farmacêuticas americanas conseguiram produzir a penicilina em escala industrial, salvando milhões de vidas durante a Segunda Guerra Mundial. Devido as sua incríveis descobertas, Fleming, Florey e Chain receberam o Prêmio Nobel da Medicina e Fisiologia em 1945. Estima-se que durante a Segunda Guerra Mundial mais de mil químicos, em mais de quarenta diferentes laboratórios dos Estados Unidos e Inglaterra, se concentraram na determinação da estrutura química da penicilina e na busca de uma maneira de sintetizá-la. A determinação de sua estrutura foi elucidada em 1946 e sua síntese obtida somente em 1957 pelo americano John Clark Sheehan (1915-1992). Graças à síntese orgânica, atualmente, a penicilina e diversos análogos dessa classe são sintetizados e produzidos industrialmente em laboratório, salvando milhões de vidas das infecções bacterianas. Para se ter uma ideia da importância dos antibióticos para a raça humana, antes de seu advento, a expectativa de vida não passava dos 30-40 anos, no entanto a partir de sua introdução ela passou para 60-70 anos.
Sulfonamidas
A história das sulfonamidas como antibióticos sintéticos surgiu praticamente no mesmo período da descoberta da penicilina e uma importante curiosidade é que sua descoberta esteve intimamente relacionada à química dos corantes, que era sinteticamente bem desenvolvida na época. A saga das sulfonamidas começou em dezembro de 1932 quando o cientista alemão Gerhard Domagk (1895-1964) escolheu essa classe de substâncias para suas pesquisas. Domagk era admirador das idéias de Paul Ehrlich (1854-1915) e de sua teoria sobre a “bala mágica” (the magic bullet), o fármaco perfeito, e a escolha em se trabalhar com a sulfonamida denominada prontosil (Figura 6) no combate às infecções bacterianas foi devido à sua experiência em corantes, já que Domagk era funcionário da Bayer. Uma curiosidade na descoberta do prontosil foi que esse composto, quando testado por Domagk, possuia potente atividade antibacteriana em camundongos, mas não apresentava nenhuma atividade in vitro. A resposta para essa questão só foi descoberta em 1936, e era devido à metabolização do prontosil no organismo, obtendo-se assim o composto responsável pela atividade antibacteriana, o paminobenzenosulfonamida. Esse tipo de substância é comumente conhecido como pró-fármaco, normalmente definido como uma substância que necessita sofrer uma prévia biotransformação química ou enzimática pelo organismo para poder atuar contra uma determinada doença. A contribuição de Domagk com a descoberta do primeiro antibiótico sintético foi enorme, salvando e prevenindo infecções bacterianas durante a Segunda Guerra Mundial, além da fundamental importância para a descoberta de novos fármacos sínteticos. Devido à extrema importância de seu trabalho, Domagk foi agraciado com o Prêmio Nobel em 1939, no entanto, foi proibido pelo regime nazista alemão de recebê-lo, tendo somente recebido o seu prêmio na Suécia após o término da Segunda Guerra Mundial.
A IMPORTÂNCIA DA NATUREZA NO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
1) Até o início do século XX, 80% dos medicamentos utilizados eram obtidos a partir de raízes, folhas e sementes.
2) O desenvolvimento e aplicação dos produtos naturais como fármacos apresentou pouco
progresso até a década de 1940.
3) Métodos físicos de análise e de purificação
a) Década de 1940 Espectroscopia na região do visível, ultravioleta e infravermelho.
b) Década de 1960 Ressonância magnética nuclear.
c) Década de 1970 Espectrometria de massas e cromatografia líquida de alta eficiência
(CLAE).
4) No período compreendido entre 1940 e 2002, 40% dos fármacos utilizados no tratamento
do câncer eram derivados de produtos naturais.
5) De 2005 a 2007 13 produtos naturais foram aprovados como fármacos.
6) Em 2008 cerca de 100 candidatos a fármacos em fase final de testes clínicos são produtos
naturais.
7) Metade dos 20 fármacos mais vendidos no mundo são produtos naturais com faturamento
de 16 bilhões de dólares anuais.
8) O Brasil possui entre 15 e 20% de toda a biodiversidade mundial.
Produtos naturais podem ser definidos como substâncias provenientes da natureza, sejam elas produzidas por espécies terrestres, aquáticas ou marinhas tanto do reino vegetal como do animal, mas que possuam algum tipo de atividade biológica. Desde os primórdios da história da raça humana, os produtos naturais foram essenciais tanto para a sua sobrevivência como para seu desenvolvimento. Por exemplo, na área de fármacos, podemos afirmar que seus avanços só foram possíveis graças aos produtos naturais que servem não só como fonte de substâncias bioativas, mas também como inspiração para a concepção de novos fármacos produzidos em laboratório. Os fármacos trouxeram saúde e qualidade de vida à espécie humana aumentando em muito a sua expectativa de vida, bem como salvando um número incontável de vidas, já que no passado ao se contrair determinados tipos de doenças era como assinar sua sentença de morte.
A importância dos produtos naturais, de origem vegetal ou animal, no combate a diferentes tipos de doenças adquiridas pela espécie humana, pode ser vista pelo grande número de fármacos que estão disponíveis no mercado. Como exemplo, podem-se citar: Artemisinina, antimalárico obtido da planta Artemisia annua; Atropina, anticolinérgico natural extraído de Atropa belladona; Cafeína, estimulante extraído de diferentes plantas, como Coffea arabica (café), Ilex paraguariensis (erva-mate) e Paullinia cupana (guaraná); Estreptomicina, o primeiro antibiótico utilizado no tratamento da tuberculose, isolado do fungo Streptomyces griseus; Eugenol, anestésico local, recomendado em casos de dor de dente, extraído do cravo-da-índia (Syzygium aromaticum); Morfina, fármaco narcótico utilizado como analgésico isolado da papoula (Papaver somniferum); Penicilina G, antibiótico isolado do fungo Penicillium notatum e a Pilocarpina, extraída das folhas da planta Pilocarpus jaborandi, sendo utilizada como colírio no tratamento do glaucoma (Figura 1)1,2. Caso o leitor queira conhecer mais sobre o tema as referências a seguir são boas sugestões3-6.
Além da importância do uso dos produtos naturais como fármacos, eles serviram também de base, inspiração e fonte de novas ideias para a obtenção em laboratório de novas substâncias bioativas. Um clássico exemplo é o antimalárico natural quinina. A quinina (Figura 2), um alcalóide isolado pela primeira vez a partir da casca da árvore de nome científico Cinchona sp., foi o primeiro tratamento eficaz contra a malária. As propriedades medicinais dessa planta (antipirética, analgésica, antimalarial e anti-inflamatória) foram originalmente descobertas por comunidades indígenas no Peru. Porém no século dezessete, durante o período de colonização das Américas, os jesuítas foram os primeiros a levar a Cinchona para a Europa7,8.
A quinina permaneceu como principal medicamento antimalarial até os anos 1940, mas em função de sua toxicidade, gosto desagradável e efeitos colaterais como náuseas e problemas de audição, foram estudadas maneiras de contornar esses problemas com o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos. Assim sendo, baseado na quinina, inúmeras transformações químicas foram realizadas, apresentando substâncias sintéticas com melhor perfil farmacológico quando comparados com o produto natural quinina. Neste contexto, foram desenvolvidos em laboratório para o tratamento da malária os derivados 4-amino-quinolínicos cloroquina e a amodiaquina, o derivado piperidínico mefloquina e os derivados 8-amino-quinolínicos primaquina e a tafenoquina (Figura 2), que ainda hoje são utilizados no tratamento dessa doença, o que demonstra como a natureza é uma poderosa ferramenta para o desenvolvimento de novos fármacos9.
Uma outra estratégia utilizada no desenvolvimento de novos fármacos baseada em produtos naturais é a realização de modificações sintéticas em sua estrutura, na tentativa de se obter substâncias mais ativas e ou com melhor perfil farmacológico. Um clássico exemplo é o ácido salicílico, produto natural que após uma simples acetilação se tornou a conhecida aspirina, um dos fármacos mais vendidos do mundo.
Um outro importante exemplo da melhoria de um determinado produto natural como fármaco é a rifampicina (Figura 3), fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento da tuberculose10. Desde a sua utilização em 1966, a rifampicina vem sendo um fármaco essencial no tratamento da tuberculose, apresentando um sucesso terapêutico da ordem de 95%. O impacto e a eficácia desse fármaco no combate à tuberculose podem ser observados pela redução do tratamento de doze para seis meses, quando combinada com outros medicamentos. A rifampicina é também utilizada no combate à hanseníase, doença infecto contagiosa causada pela bactéria (bacilo de Hansen) que ataca principalmente a pele e os nervos. A descoberta desse fármaco foi baseado a partir da rifampicina B, que é obtida comercialmente pela fermentação a partir do Streptomyces mediterranei (ATCC13685). Essa rifampicina apresenta baixa atividade antibacteriana, no entanto, após transformação química ou enzimática, pode-se produzir a rifampicina SV, que é muito mais potente que seu precursor, a rifampicina B. Devido ao seu bom resultado, um grande número de análogos da rifampicina SV foram preparados, sendo a rifampicina o que apresentou melhor atividade antibacteriana com excelente biodisponibilidade oral (Esquema 1)11. Isto demonstra mais uma vez como os produtos naturais podem nos ajudar a descobrir e a desenvolver novas substâncias bioativas.
Uma outra importante estratégia na busca de novas substâncias bioativas a partir de produtos naturais é o mapeamento de sua estrutura química, identificando assim grupos denominados farmacofóricos, que são responsáveis pela atividade biológica de uma determinada substância química, bem como identificar as partes que não são necessárias e poderiam ser retiradas e substituídas ou não por outras funções e grupos químicos com o objetivo de melhorar sua atividade e ou seu perfil farmacológico. Esse tipo de estudo é conhecido como “estudo da relação estrutura-atividade” (REA) e é muito empregado em química medicinal sendo capaz de trazer fundamentais informações para o planejamento de novas substâncias bioativas. Um exemplo que pode ser mencionado é a descoberta dos primeiro anti-retrovirais. A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS, em inglês) é uma doença infecciosa que tem como agente etiológico o vírus da imunodeficiência humana (HIV, em inglês), pertencente à classe dos retrovírus (vírus que contêm RNA, sendo esse material convertido em DNA no interior da célula do hospedeiro). A infecção com este vírus resulta em debilidade do sistema imunológico do organismo, pois ele ataca especialmente um grupo de células sanguíneas, os linfócitos T (ou células T do tipo CD4+). Ao atingir estas células, o vírus leva a uma descoordenação desse sistema, provocando uma grave imunodeficiência, por meio da qual o indivíduo portador torna-se mais susceptível a infecções por agentes oportunistas, como por exemplo, a tuberculose (TB) e a pneumonia12. Em 1986, o AZT foi o primeiro fármaco anti-HIV aprovado pelo órgão norte-americano de controle sobre produtos farmacêuticos FDA (“Food and Drug Administration”), sendo comercializado pelos laboratórios Burroughs-Wellcome em 1987 (Figura 4)12. Esse fármaco foi baseado nos nucleosídeos espongouridina e espongotimidina, produtos de origem marinha isolados a partir da esponja Cryptotethya crypta (=Tectitethia crypta) (Figura 4)13. Após a descoberta do AZT importantes estudos da REA foram realizados por diferentes grupos de pesquisa e laboratórios farmacêuticos, estabelecendo as posições críticas para a atividade biológica dessa classe de substâncias contra o vírus HIV (Figura 5 e 6)12. Graças a esses estudos, diferentes substâncias sintéticas foram desenvolvidas resultando em fármacos de grande importância clínica para o tratamento dessa doença, dando origem a uma classe terapêutica de fármacos conhecida como os inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo (NRTls), sendo alguns deles apresentados na figura 7. A transcrição reversa é o primeiro passo do ciclo de replicação do HIV após o conteúdo do capsídeo viral ser liberado na célula hospedeira, e devido a sua importância no ciclo de replicação do HIV, essa enzima se tornou um dos principais alvos farmacológicos explorados no combate a esse vírus, já que como qualquer retrovírus, o HIV replica-se transformando seu material genético, uma fita simples de RNA, em uma fita dupla de DNA, que posteriormente é incorporada ao genoma da célula hospedeira. Esse processo, denominado transcrição reversa, é catalisado pela enzima viral conhecida como transcriptase reversa12.
Um fato que não se pode desconsiderar na área de desenvolvimento de fármacos é o custo final de um medicamento, que depende de diversos fatores. Um desses fatores é o processo para se produzir um determinado fármaco, que está diretamente relacionado a sua complexidade estrutural, já que quanto menor for a complexidade, menor será o número de etapas, e consequentemente menor será o uso de reagentes, solventes, luz, água, segurança operacional, pessoal envolvido, bem como outros fatores. Vale a pena ressaltar que nos centros de pesquisa e inclusive nas indústrias farmacêuticas, no desenvolvimento inicial de um fármaco, ele é obtido em escala de miligramas ou gramas, no entanto, quando se fala de produção industrial estamos falando da ordem de quilos e toneladas, o que é um tipo de química completamente diferente da escala de bancada, envolvendo outros tipos de conceitos e técnicas. Considerando o que foi exposto acima, podemos mencionar que, apesar de sua extrema importância no desenvolvimento de fármacos, os produtos naturais possuem a limitação de geralmente possuírem estruturas químicas complexas com diferentes centros estereogênicos, sendo necessário um grande número de etapas para a sua obtenção, o que inviabiliza comercialmente a sua produção em escala industrial. Por essa razão, quando se tem um produto natural com estrutura complexa com promissoras perspectivas para ser um candidato a fármaco, uma estratégia muito utilizada é a simplificação de sua estrutura química com o objetivo de se obter uma substância que seja mais fácil de ser sintetizada em alta escala. Vale ressaltar que a simplificação de sua estrutura deve ser acompanhada de sua atividade biológica inicial, bem como de suas propriedades farmacológicas, ou o ideal, que suas propriedades como fármacos sejam melhoradas. Assim sendo, o estudo de relação estrutura-atividade é fundamental nesse tipo de estudo, e como exemplo podemos mencionar o estudo feito por Hirano e colaboradores sobre a classe de produtos naturais denominadas caprazamicinas14-16.
As caprazamicinas (CPZs) (Figura 8) são produtos naturais que pertencem à classe dos antibióticos 6’-N-alquil-5’-β-O-aminoribosilgliciluridina. As CPZs são isoladas a partir de culturas de Streptomyces sp. e mostram uma excelente atividade contra bactérias Gram-positivas17. As CPZs apresentam atividade in vitro contra o Mycobacterium tuberculosis, tanto em cepas sensíveis como em cepas multirresistente e não demonstraram toxicidade significativa em ratos. Devido às excelentes propriedades biológicas, as CPZs são substâncias promissoras para a síntese de novos agentes anti-TB, com um novo mecanismo de ação. Hirano e colaboradores sintetizaram diversos análogos simplificados da caprazamicina (Figura 9), incluindo o (+)-caprazol e o palmitoilcaprazol, que foram testados contra o Mycobacterium sp.
O palmitoilcaprazol, quando testado contra Mycobacterium smegmatis ATCC607, apresentou MIC (Minimum inhibitory concentration – concentração inibitória mínima) de 6,25 µg/mL, similar ao das CPZs, e quatro vezes maior do que o do composto 1 (25 µg/mL), mostrando que a ausência do grupamento metila na porção da diazepanona influencia negativamente a atividade antimicobacteriana14. (Figura 9). Vale ressaltar também, pelos resultados biológicos, que os análogos descritos na figura 9 não possuem a parte do carboidrato ligado a cadeia alquílica tricarbonilada, como ocorre nas caprazamicinas naturais, indicando que essa porção da substância não é crítica para a atividade biológica. Essa informação é um resultado excelente, já que como podemos observar isso simplifica e muito a substância, e consequentemente, sua síntese em laboratório seria muito mais fácil de ser realizada quando comparada com os produtos naturais. Outros análogos foram testados contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv, sendo que a substância 2 apresentou atividade ligeiramente reduzida quando comparada ao palmitoilcaprazol (MIC = 2,50 e 6,25 µg/mL, respectivamente), sugerindo que a abertura do anel diazepanona diminui a atividade inibitória sem, contudo, tornar a substância inativa (Figura 9). A simplificação da molécula nas porções aminoribose ou uridina tornou as moléculas 3 e 4 inativas e, portanto, são cruciais para a atividade antibacteriana15. O caprazol, análogo das CPZs sem a porção alquílica no anel diazepanona, também não apresentou atividade antimicobacteriana. Essas alterações realizadas na parte lipofílica da cadeia lateral são de fundamental importância para a permeabilidade na célula bacteriana14. (Figura 9). Vale mencionar que alguns derivados das caprazamicinas foram realizados semissinteticamente pela obtenção do (+)-caprazol utilizando uma reação de saponificação. Semisíntese é a síntese de um composto realizado em parceria com a natureza, já que, uma parte desta síntese é fornecida pela natureza, sendo complementada com sequências reacionais em laboratórios. Essa estratégia é também um importante método de estudo e produção de substâncias bioativas sendo muito empregada na área de produtos naturais. (Esquema 2). Só a título de exemplo a rifampicina (Esquema 1) é produzida através de semissíntese.
Referências
1) De Souza, M. N. V. ; Pinheiro A. C. ; Ferreira, M. L. ; Gonçalves, R. S. B. ; Lima, C. H. C. Revista Fitos (ALANAC) 2007, 3, 25.
2) Rocha, A. B.; Lopes, R. M.; Schwartsmann, G.; Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 364.
3) Montanari, C. A.; Bolzani, V. da S. Quim. Nova 2001, 24, 105.
4) Viegas Jr., C.; Bolzani, V. da S.; Barreiro, E. J., Quim. Nova 2006, 29, 326.
5) Costa, Paulo R. R., Rev. Virtual Quim. 2009, 1, 58.
6) Costa-Lotufo, L. V.; Montenegro, R. C.; Alves, A. P. N. N.; Madeira, S. V. F.; Pessoa, C.; Moraes, M. E. A.; Moraes, M. O. Rev. Virtual Quim. 2010, 2, 47.
7) França, T.C.C.; Santos, M.G.; Figueroa-Villar, J.D. Química Nova, 2008, 31, 1271.
8) Pinheiro, A. C. ; Bispo, M.L.F. ; Souza, M. V. N. Revista Fitos (ALANAC), 2010, 5, 53.
9) Cunico, W. ; Carvalho, S. A.; Gomes, C. R. B.; Marques, G. H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.
10) De Souza, M. V. N.; Vasconcelos, T. R. A. Quim. Nova, 2005, 28, 678.
11) De Souza, M. V. N. Rev. Bras. Farm. 2005, 86(3), 92.
12) De Souza, M. V. N. De Almeida, M.V. Quim. Nova, 2003, 26, 366.
13) Gonçalves, R. S. B.; Barreto, M. B.; De Souza, M. N. V. Revista Fitos (ALANAC), 2009, 4, 87.
14) Hirano S.; Ichikawa S.; Matsuda A. J. Org. Chem. 2008, 73(2), 569.
15) Hirano S.; Ichikawa S.; Matsuda A. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5123.
16) Souza, M. V. N.; Facchinetti, V.; Cardinot, D.; Gomes, C. R. B. Boletín Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas (BLACPMA), 2010, 9, 1.
17) Igarashi M.; Takahashi Y.; Shitara T.; Nakamura H.; Naganawa H.; Miyake T.; Akamatsu Y. J. Antibiot. 2005, 58(5), 327.
Importância da Quiralidade na Síntese de Fármacos
A obtenção de moléculas complexas ou não com a exata disposição espacial desejada de seus átomos é de extrema importância na química medicinal moderna, recebendo especial atenção. Neste contexto, surgiu uma importante área da síntese orgânica denominada síntese assimétrica que é baseada na obtenção de centros estereogênicos enantio ou diastereoseletivamente puros.
A quiralidade está presente na natureza, sendo muitos processos biológicos e fisiológicos baseados no preciso mecanismo de reconhecimento desses sistemas, bem como de sua correta estereoquímica. A maioria dos compostos nos organismos vivos são quirais, incluindo o ARN, ADN, enzimas, peptídeos, proteínas, glicoproteínas, carboidratos, anticorpos e hormônios. A quiralidade está envolvida no reconhecimento molecular, pelo organismo, do aroma e sabor. Como exemplo, podemos citar a carvona, um terpeno natural cujo seu enantiômero (S) apresenta um odor de alcavária e o seu enântiomero (R) um odor de hortelã (Figura 1). Um outro clássico exemplo é o terpeno natural limoneno, cujo enantiômero R,S apresentam odores de limão e laranja, respectivamente (Figura 1). O composto (S,S) aspartamo têm um sabor doce sendo usado como adoçante artificial não calórico, já seu epímero (S,R) apresenta um sabor amargo (Figura 1).
A quiralidade pode também influenciar na comunicação entre insetos, substâncias naturais conhecidas como feromônios. Um exemplo é o (S)-(-)-ipsenol, um feromônio extraído do besouro da casca (bark beetle) da família Scolytae, no entanto, seu enântiomero (R) é inativo não havendo assim, comunicação entre os insetos desta espécie (Figura 2).
A atividade de fármacos também depende da quiralidade influenciando as propriedades farmacoterapêuticas dos medicamentos, estando diretamente relacionados ao seu reconhecimento por receptores celulares quirais. Esses receptores freqüentemente interagem somente com moléculas de configuração absoluta adequada. Esta seletividade entre receptor e droga, ou entre enzima e substrato já foi tema de um prêmio Nobel de química. Emil Fisher, em 1902, foi também premiado por seu trabalho nesta área, e é dele a famosa metáfora chave-fechadura (1894), que diz que “only one of the enantiomers fits the receptor’s site like a key that fits a lock“.
Um grande número de fármacos é constituído de moléculas quirais. Nas farmácias, entretanto, encontramos geralmente, os medicamentos em mistura dos seus enantiômeros, pois métodos para a síntese assimétrica são caros e recentes. No entanto, devido a importância de obter-se medicamentos enântiomericamente puros, houve um grande avanço da síntese assimétrica bem como processos com custos reduzidos. Muitos exemplos são apresentados na literatura de fármacos quirais que, enquanto um dos estereoisômeros é farmacologicamente ativo, o outro é inativo ou mesmo prejudicial ao organismo humano. Um exemplo famoso e notório é o caso da talidomida (Figura 3), o primeiro medicamento em que a importância da quiralidade foi posta em evidência. Um dos enantiômeros responsável pela ação (eutômero) age contra a náusea, mas o outro pode provocar má formação do feto (distômero). Em 1960, a talidomida foi prescrita mundialmente como sedativo e agente anti-naúseas, sendo indicada no alívio do mal-estar matinal comum em gestantes, no entanto, a mistura racêmica, causou, em escala mundial, o nascimento de crianças com anomalias de formação.
Um outro exemplo da importância da quiralidade em fármacos é a L-Carnitina (Figura 4) (Labotanick do Brasil), já que seu enantiômero (R) é um medicamento usado em desordens musculares e doenças do coração, no entanto, o enantiômero (S) é tóxico, sendo imperiosamente necessário ser comercializado em forma enântiomericamente pura.
O fármaco (S,S) etambutol utilizado no tratamento da tuberculose é outro importante exemplo de como a quiralidade pode afetar a atividade biológica de um determinado fármaco, já que caso a sua configuração seja (R,R) ele é capaz de causa cegueira (Figura 5).
A possibilidade de um enantiômero racemizar em solução permite que ocorra o fenômeno da inversão quiral. Este fato justificaria, caso um dos enântiomeros não seja tóxico a comercialização do medicamento em forma racêmica. Um exemplo é o Ibuprofeno (Figura 6) (União Química) um antiinflamatório não esterioidal, comercializado na sua grande maioria sob a forma de racêmica. Isto se deve porque o Ibuprofeno sofre uma inversão quiral unidirecional, fazendo com que somente o isômero inativo (R)-(-)-Ibuprofeno se converta no isômero biologicamente ativo (S)-(+)-Ibuprofeno.
História da Estereoquímica
Sobre a SSCDT
Nosso grupo de pesquisa está situado em Farmanguinhos e atualmente é o maior laboratório farmacêutico oficial vinculado ao Ministério da Saúde. Farmanguinhos produz mais de um bilhão de medicamentos por ano para os programas estratégicos do Governo Federal, além de atender demandas emergenciais no Brasil e no exterior.
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